PNRR per la Missione 4, Componente 2, Investimento 1.1 - Avviso 1409/2022 - Prot. P2022AWA84 - CUP J53D23019120001 - Finanziato dall'Unione Europea Next Generation EU

Ci sono oltre 8.000 malattie rare conosciute, ma oggi esiste un trattamento per solo circa 300 di queste. Sono per lo più malattie genetiche che colpiscono pazienti di qualsiasi età, sesso o origine etnica e coinvolgono qualsiasi tipo di specializzazione medica. Solo in Europa sono colpite oltre 30 milioni di persone. In questo contesto, proponiamo un progetto volto a dissezionare i meccanismi patogenetici coinvolti nella Neutral Lipid Storage Disease with Myopathy (NLSDM), un raro disturbo caratterizzato da un grave accumulo di lipidi neutri, inclusi trigliceridi (TG) ed esteri del colesterolo (CE), che manca di trattamenti farmacologici o metabolici specifici. Le persone affette da NLSDM accumulano grandi quantità di trigliceridi, in particolare nei muscoli scheletrici e cardiaci. Tutti i pazienti riportano debolezza muscolare e miopatia. La cardiomiopatia è presente in quasi il 40% dei casi riportati. Una lieve epatosteatosi è descritta nel 25% dei soggetti. Un terzo dei pazienti sviluppa il diabete, suggerendo un possibile legame tra metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. I lipidi neutri si accumulano all'interno delle cellule in gocce lipidiche (LD), organelli altamente dinamici coinvolti nella segnalazione cellulare, nel traffico delle vescicole e come fonte di carburante per i mitocondri. Molte proteine, necessarie per le funzioni delle LD, si legano alla superficie delle LD e alcune di esse hanno un ruolo importante nella lipolisi e nella lipofagia, come attivatori o inibitori di questi processi. Il metabolismo lipidico compromesso è collegato all'insorgenza della NLSDM, poiché la funzione della proteina ATGL è gravemente o totalmente compromessa in questi pazienti. Tuttavia, i meccanismi molecolari che si verificano durante la patogenesi delle lesioni dei tessuti scheletrici e cardiaci rimangono da chiarire. La lipolisi intracellulare dei TG contribuisce significativamente all'ossidazione degli acidi grassi nel muscolo scheletrico a riposo e durante l'esercizio. Anche se le anomalie nell'ossidazione dei grassi possono spiegare l'affaticabilità muscolare nei pazienti con NLSDM, non spiegano completamente lo sviluppo del declino della forza muscolare, lo sviluppo della deperimento muscolare e la variabilità clinica che può essere osservata. Pertanto, l'identificazione di nuovi attori molecolari, principalmente coinvolti nell'alterazione dell'omeostasi lipidica intracellulare e nell'approvvigionamento energetico, potrebbe essere di grande interesse.

L'obiettivo principale di questo progetto è, quindi, indagare a fondo il macchinario proteico (oltre l'ATGL) che modula la lipolisi, la lipofagia, la biogenesi e la degradazione delle LD. Il secondo obiettivo è indagare l'effetto di possibili composti lipofagici, lipolitici e anaplerotici che possono ridurre l'accumulo di lipidi neutri e supportare la domanda energetica cellulare. Il progetto permetterà di evidenziare nuovi percorsi molecolari coinvolti nella NLSDM, rappresentando un passo avanti nella nostra comprensione delle caratteristiche cliniche e metaboliche di questa malattia. Il raggiungimento degli obiettivi proposti fornirà indicazioni per interventi farmacologici e nutrizionali per contrastare la miopatia o la cardiomiopatia progressiva.

Working group:

• Daniela Tavian - Responsabile scientifico UCSC
• Sara Missaglia
• Eleonora Martegani
• Victoriia Fylymonenko

Partners:

• Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”